Un allele comune di HLA è associato alla SARS asintomatica

Natura volume 620, pagine 128–136 (2023) Citare questo articolo

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Gli studi hanno dimostrato che almeno il 20% degli individui infetti da SARS-CoV-2 rimane asintomatico1,2,3,4. Sebbene la maggior parte degli sforzi globali si siano concentrati sulla malattia grave causata da COVID-19, l’esame dell’infezione asintomatica offre un’opportunità unica per considerare le caratteristiche immunologiche precoci che promuovono una rapida eliminazione virale. Qui, postulando che la variazione nei loci dell’antigene leucocitario umano (HLA) possa essere alla base dei processi che mediano l’infezione asintomatica, abbiamo arruolato 29.947 individui, per i quali erano disponibili dati di genotipizzazione HLA ad alta risoluzione, in uno studio basato su smartphone progettato per monitorare i sintomi di COVID-19 e risultati. La nostra coorte di scoperta (n = 1.428) comprendeva individui non vaccinati che hanno riportato un risultato positivo al test per SARS-CoV-2. Abbiamo testato l'associazione di cinque loci HLA con il decorso della malattia e identificato una forte associazione tra HLA-B*15:01 e infezione asintomatica, osservata in due coorti indipendenti. Suggerendo che questa associazione genetica è dovuta all'immunità preesistente delle cellule T, mostriamo che le cellule T provenienti da campioni pre-pandemici di individui portatori di HLA-B*15:01 erano reattive al peptide immunodominante NQKLIANQF derivato da SARS-CoV-2 . La maggior parte delle cellule T reattive mostrava un fenotipo di memoria, era altamente polifunzionale ed era cross-reattiva con un peptide derivato da coronavirus stagionali. La struttura cristallina dei complessi peptidici HLA-B*15:01 dimostra che i peptidi NQKLIANQF e NQKLIANAF (da OC43-CoV e HKU1-CoV) condividono una capacità simile di essere stabilizzati e presentati da HLA-B*15:01. Infine, mostriamo che la somiglianza strutturale dei peptidi è alla base della reattività crociata delle cellule T dei recettori delle cellule T pubbliche ad alta affinità, fornendo la base molecolare per l'immunità preesistente mediata da HLA-B*15:01.

Nonostante alcune segnalazioni incoerenti di sintomi1, gli studi hanno dimostrato che almeno il 20% degli individui infetti dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) rimane asintomatico2,3,4. L’esame dell’infezione asintomatica offre un’opportunità unica per considerare la malattia precoce e le caratteristiche immunologiche che promuovono una rapida eliminazione virale. Un focus specifico sull’infezione asintomatica ha il potenziale per approfondire la nostra comprensione della patogenesi della malattia e supporta gli sforzi in corso verso lo sviluppo di vaccini e l’identificazione di potenziali bersagli terapeutici.

Non è chiaro il motivo per cui molti individui eliminano con successo l’infezione senza complicazioni importanti mentre altri sviluppano una malattia grave, anche senza fattori di rischio noti per esiti gravi di COVID-195. Tuttavia, è noto che la genetica dell’ospite è implicata nelle risposte immunologiche differenziali alle infezioni e alla progressione della malattia. Numerosi studi volti a comprendere le basi genetiche degli esiti differenziali del COVID-19 sono in corso fin quasi dall’inizio della pandemia globale, inclusa la multicentrica Host Genetics Initiative6. Tuttavia, la stragrande maggioranza di questi studi ha esaminato le associazioni genetiche con il decorso grave della malattia, in coorti prevalentemente ospedalizzate7,8. Di conseguenza, sebbene la maggior parte degli individui infetti da SARS-CoV-2 presenti un decorso lieve della malattia o siano del tutto asintomatici, pochissimi studi hanno esaminato la genetica nel contesto di coorti non ospedalizzate, prospettiche e basate sulla comunità.

La regione dell'antigene leucocitario umano (HLA) (6p21) è la regione genomica umana più polimorfica e importante dal punto di vista medico. La variazione dell’HLA è stata associata a centinaia di malattie e condizioni, comprese le infezioni. Tra i tanti geni coinvolti nelle risposte immunitarie umane, le varianti HLA sono tra le più forti associazioni con le infezioni virali. Ad esempio, l’HLA è associato alla rapida progressione e al controllo della carica virale del virus dell’immunodeficienza umana (HIV)9, dell’epatite B, dell’epatite C e di altre malattie infettive10. In particolare, gli alleli HLA di classe I e di classe II sono stati associati anche alla sindrome respiratoria acuta grave causata dalla SARS-CoV11,12,13.